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靶向蛋白质变构位点:一种药物研发新策略

发布时间:2020-07-06 09:14:38 | 来源:【药物研发团队 2020-7-6】
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蛋白质与其配体可逆结合后,蛋白质的空间结构发生改变,调节了蛋白质的生物学功能,使它发生适合于功能需要的变化现象称为变构。

有些小分子物质(配体)可专一地与蛋白质可逆结合,使蛋白质的结构和功能发生变化。变构现象与蛋白质的生理功能有密切联系。影响蛋白质活性的物质称为变构配体或变构效应物。该物质作用于蛋白质的某些部位而发生的相互影响称为协同性。抑制蛋白质活力的现象称为负协同性,该物质称为负效应物。增加活力的现象称为正协同性,该物质称为正效应物。受变构效应调节的蛋白质称为变构蛋白质,如果是酶,则称为变构酶。

一、变构调节

变构调节是指小分子化合物与蛋白分子活性位点以外的某一部位特异结合,引起蛋白分子构象变化,从而改变蛋白活性的过程。

有些蛋白除了活性中心外,还有一个或几个部位,当特异性分子非共价地结合到这些部位时,可改变蛋白的构象,进而改变蛋白的活性,蛋白的这种调节作用称为变构调节,受变构调节的蛋白称变构蛋白,这些特异性分子称为效应剂。变构蛋白分子中凡与底物分子相结合的部位称为催化部位,凡与效应剂相结合的部位称为调节部位,这二个部位可以在不同的亚基上,也可以位于同一亚基。

变构调节机理

1、一般变构蛋白分子上有二个以上的底物结合位点。当底物与一个亚基上的活性中心结合后,通过构象的改变,可增强其他亚基的活性中心与底物的结合,出现正协同效应。使其底物浓度曲线呈S形。即底物浓度低时,蛋白活性的增加较慢,底物浓度高到一定程度后,蛋白活性显著加强,最终达到最大值。多数情况下,底物对其变构蛋白的作用都表现正协同效应,但有时,一个底物与一个亚基的活性中心结合后,可降低其他亚基的活性中心与底物的结合,表现负协同效应。

2、变构蛋白除活性中心外,存在着能与效应剂作用的亚基或部位,称调节亚基(或部位),效应剂与调节亚基以非共价键特异结合,可以改变调节亚基的构象,进而改变催化亚基的构象,从而改变蛋白活性。凡使蛋白活性增强的效应剂称变构激活剂,它能使上述S型曲线左移,饱和量的变构激活剂可将S形曲线转变为矩形双曲线。凡使蛋白活性减弱的效应剂称变构抑制剂,能使S形曲线右移。

3、由于变构蛋白动力学不符合米-曼氏蛋白的动力学,所以当反应速度达到最大速度一半时的底物的浓度,不能用Km表示,而代之以K0.5表示。

(二)变构调节的生理意义

1、在变构蛋白的S形曲线中段,底物浓度稍有降低,蛋白的活性明显下降,蛋白的代谢通路可因此而被关闭;反之,底物浓度稍有升高,则蛋白活性迅速上升,代谢通路又被打开,因此可以快速调节细胞内底物浓度和代谢速度。

2、变构抑制剂常是代谢通路的终产物,变构蛋白常处于代谢通路的开端,通过反馈抑制,可以及早地调节整个代谢通路,减少不必要的底物消耗。

3、蛋白质相互作用与一系列的细胞活动紧密相关,因此,它们对于机体的健康与疾病状态至关重要。鉴于它们在一系列广泛的生物过程当中不可或缺的角色,调节蛋白质相互作用在药物开发领域具有广阔的发展空间。然而,由于蛋白质相互作用界面普遍大而平,并且缺乏明显的结构特征,因此,此前的研究认为,设计开发靶向蛋白质相互作用界面的药物将会是极富有挑战性的,而这一类重要的靶标也被一直认为是“难成药的”。

通过靶向远离蛋白质相互作用界面的变构位点,变构调节剂可以通过调控作用来改变蛋白质相互作用界面构象,实现阻断或加强蛋白质间相互作用的目的。

因此,变构调节剂被认为是一种全新的、靶向传统“难成药”的蛋白质相互作用界面的药物开发策略。

二、蛋白质相互作用的变构调节

蛋白质相互作用广泛存在于一系列的生物现象当中,并且在其中有着不可或缺的作用。生物体内所有的蛋白质相互作用共同构建起一个庞大而复杂的网络,它被称之为“蛋白质相互作用组”。人体内,蛋白质相互作用组由超过13万组蛋白质相互作用构成。这一个复杂的网络影响着整个人体内的方方面面,对于一系列生物过程及功能的调节与实施起到重要的作用。

蛋白质相互作用介导了包括细胞生长、信号转导,以及细胞凋亡等一系列过程,因此,它们不管是在生理还是病理状态下都发挥着重要的作用。鉴于蛋白质相互作用的重要性,它们被视作是药物开发重要的靶点,而相关的调节剂的开发也成为了药物设计的热点领域。

近年来,开发蛋白质相互作用调节剂已经成为基础及临床研究的一大热门方向。虽然在该领域已有大量的投入,但是相关的研究依然乏善可陈。传统的方法主张直接靶向蛋白质相互作用界面,但是由于蛋白质相互作用界面大而平,缺少合适的小分子结合口袋,所以这一方向的研究屡屡受阻。

直接靶向相互作用界面的调节方式又被称为“正构”调节方式,所对应的正构调节剂还会经常出现分子量较大,亲和力较低,生物活性不佳等缺点。对于蛋白质相互作用类靶标来讲,大多数情况下,蛋白质相互作用界面上缺乏明显的小分子结合位点。因此,基于变构位点的调节剂设计也能够为蛋白质相互作用的药物开发另辟蹊径。

变构效应长期以来都被应用于调节正构效应难以靶向的药物靶标,而近年来,它也被逐步应用到蛋白质相互作用的调节当中。因此,通过变构效应调节蛋白质相互作用已经成为创新药物开发领域的一大方向。

(一)蛋白质相互作用体系的特征

蛋白质相互作用体系的一大特征是其较大的相互作用面积。

蛋白质相互作用界面的面积与其相应的成药性紧密相关。

蛋白质相互作用体系的另一个特征是其中会形成相互作用的热点残基。基于热力学以及动力学的分析,研究者识别出蛋白质相互作用界面上具有较重要的自由能贡献的残基,将其称为热点残基。热点区域当中,大部分都会涉及色氨酸、精氨酸以及酪氨酸;极性残基如天冬氨酸和组氨酸在其中也占据了一定的比例;相反,丝氨酸、缬氨酸以及亮氨酸在其中则较为少见。热点残基结构上较为保守,通过形成氢键等分子间相互作用促进蛋白质的相互作用。考虑到它们的重要意义,热点残基一直以来都是蛋白质相互作用研究及相关药物研发的热点。如果热点残基聚集在一起并且能形成合适的口袋,这将为直接阻断蛋白质相互作用的正构调节剂开发与设计提供线索;而假如热点残基不能很好的形成结合位点,变构效应调节将会是更好的选择。

(二)蛋白质相互作用的识别与预测

近年来,基于药物设计及生物信息学的蛋白质相互作用预测手段开始有了长足的进步,它们将会成为传统的实验手段的有效的互补。

根据不同的工作原理,用于识别蛋白质相互作用的实验手段可以被大致划分为基于遗传学、基于生物物理学以及基于蛋白质组学等三大类。

基于质谱的蛋白质组学方法也同样被广泛应用在蛋白质相互作用的研究当中,但是它存在着对于输入样本数量要求大等不便之处。邻近连接测定(PLA)是另一种基于传统的免疫测试以及蛋白质组理论所开发的蛋白质相互作用识别方法。

随着计算生物学领域的不断发展,利用生物信息学手段预测蛋白质相互作用也逐步成为该研究领域上的又一热门潮流。生物信息学预测手段能够为后续的蛋白质相互作用药物开发提供前期基础,基于预测结果,研究者可以进行高通量筛选等一系列药物开发的研究。

(三)调节蛋白质相互作用的方法

目前,调节蛋白质相互作用主要依赖于正构和变构两大类的调节方式。在正构调节当中,调节剂小分子会直接结合到蛋白质相互作用界面,直接组织相互作用复合物的形成。这一方法最大的挑战来自于相互作用大而平的界面。作为正构调节剂的替代,变构效应能够一定程度的解决正构调节剂所遇到的问题。到目前为止,已经有一部分的变构蛋白质相互作用调节剂进入到临床阶段。成功的例子包括针对微管蛋白二聚体化,针对LFA-1和ICAM-1相互作用的调节剂,而它们的成功都表明变构调节剂在蛋白质相互作用的药物开发领域有着广阔的前景。

但是,到目前为止,我们对于变构效应的了解仍十分有限,所以大部分的变构调节剂的开发都比较随机,而这也能解释现时很多变构调节剂药物的作用机理我们对其知之甚少。因此,虽然最近在变构药物开发领域有越来越多的进展,但是该领域上的研究仍急需在更加合理的药物设计等方面实现突破。

考虑到正构位点和变构位点在蛋白上的不同位置,它们相应的配体有着不同的生化及药化性质,结合两种调节模式各自的特点,可能会分别适合不同种类的蛋白质相互作用体系。对于相互作用界面较小,并且界面结构口袋区清晰简单的体系,正构调节剂将会是药物开发的首选;而对于面积较大,结构较复杂的体系,变构调节剂的开发可能会更加可行。

综上,蛋白上的变构位点为蛋白质相互作用调控提供了一种全新的视角,利用变构位点结合小分子,使得蛋白质相互作用界面发生变化,从而实现蛋白原有相互作用的分离或加强,已成为具有巨大潜力克服平坦宽大的“难靶”蛋白相互作用界面的方法。随着蛋白质相互作用类靶标在重大疾病中的不断确认,变构调控蛋白相互作用实现创新药物发现将会越来越体现其“精准”作用。

三、靶向变构位点药物的合理设计

近年来,靶向变构位点的药物从被认为难靶,只能偶然获得,到合理的药物设计,取得了长足的进步。与靶向正构位点的调节剂相比,靶向结构多样的变构位点的变构调节剂具有更好的靶向性。随着近十几年来对变构数据的系统积累和对变构调节机制理解的深入,基于结构的变构调节剂的发现与合理设计技术也日臻成熟。

变构是生物大分子的本质属性。对蛋白质来说,这种属性意味着一个区域(如变构位点)可以与远距离的另一个区域的运动/能量相协同,并传递蛋白内信号(变构通路)。通常,变构信号从变构位点到具有功能的正构位点的传播是由变构位点的扰动引起的,这种扰动包括调节剂(离子、小分子、蛋白质、DNA和RNA)结合、点突变和翻译后修饰。

变构调节在生理状态下通过变构位点影响生物大分子的功能,进而实现对无数生物过程的精准调控,包括从酶催化、基因表达、细胞分化到新陈代谢与机体平衡。由于对机体生命过程的变构控制无处不在,变构调节被认为是生命的第二秘密,成为洞察细胞生理和病理命运的重要方式。

从创新药物研发的角度来看,蛋白变构为靶标新型药物的出现提供了极具吸引力的前景。由于变构位点和正构位点不处在同一位置,变构调节剂结合变构位点可上调和下调蛋白功能,并不与保守正构位点上的内源配体竞争,这一特点提供了激动型药物的普适开发方式。而且,相对于高度保守的正构位点,多样化的变构位点赋予了变构激动剂/抑制剂更好的选择性和更低的毒性。更为重要的是,蛋白中的变构抑制剂和正构抑制剂联用还可以对蛋白功能进行协同抑制,来降低药物耐药突变产生的可能。

尽管利用变构药物具有如此巨大的优势,但变构先导化合物的发现一直是原创药物发现领域的重大瓶颈。2010年以前,大多数报道的变构分子都是通过高通量筛选实验偶然发现的,药物开发者缺乏对变构药物先导化合物及其对蛋白靶标分子机制的影响给予预期和设计。随着精准分子设计技术的建立,有关变构蛋白、变构位点及其调节剂的数据可用性与日俱增,为建立合理识别变构位点并筛选变构机制药物发现方法的发展提供了可能。

近十几年来,随着相关方法的建立和不断完善,面向新靶标从头结合药物设计方法和实验方法发现变构调节剂的开发已经出现。随着对变构研究的不断深入,变构的概念已经从两态模型和静态结构模型演变为动态集合模型。当前这个现象被用于药物开发,重要的是,基于这种现象的药物设计方法已经可以通过合理的识别变构位点和突变,发现变构激动剂和抑制剂,评估变构相互作用,并研究变构机制。

(一)变构调节剂的优势

与占据蛋白质活性位点的正构调节剂相比,变构调节剂具有几个明显的优势。这些优势可以通过它们的高特异性和低副作用来证明。G蛋白偶联受体(GPCR)和蛋白激酶是治疗药理学中两个最重要的药物靶标。高度进化保守的内源性正构结合位点是开发用于GPCR和蛋白激酶的选择性正构药物的关键挑战。已经认识到,GPCR或蛋白激酶的预期正构调节剂经常与其同源蛋白质发生交叉反应,导致意料之外的副作用和脱靶毒性。拥有着多样的结构和拓扑学上的位置差异,作为替代方案的变构位点使人们能够克服正构调节剂遇到的这两个主要障碍。

在时间和空间方面上,变构调节剂具备特异性的一定基础。它们与内源性配体一起通过微调蛋白质功能,而不是关闭或打开内源性生理信号通路来发挥它们的协同作用。这一特征可以在提高了过量使用变构药物时的安全性。

重要的是,变构调节剂具有对抗位于患者的正位位点的耐药突变的潜力。例如,BCR-ABL1的“看门人突变” T315I引起对一组临床批准的正构药物的耐药性,如伊马替尼、博舒替尼、尼洛替尼和达沙替尼。利用变构抑制剂ABL001(asciminib)对T315I突变激酶C-叶的肉豆蔻酰口袋的治疗可克服其耐药性。

蛋白质存在于由多种不同的构象状态组成的整体中,这些构象状态可能参与多种信号传导途径。与蛋白质独特构象结合的变构调节剂可以实现具有偏向性的信号传导。例如,G蛋白或β-arrestin介导的GPCR下游信号级联就可以通过受体-配体复合物的不同构象状态激活。

值得注意的是,变构调节还为药物治疗难以靶向的“无可救药的”靶标提供了新的治疗希望。这类蛋白质由于底物结合强,缺乏深的结合位点或蛋白质-蛋白质相互作用界面大而扁平,难以与药物产生相互作用。在这些情况下,变构调节剂可以绕过与正构位点或蛋白质相互作用界面的直接竞争,并结合替代的位点来微调蛋白质活性。此外,如果明显的结合位点在解析的晶体结构中难以寻觅,那么可以从蛋白质的次要或中间构象中捕获隐蔽的(或隐藏的)变构位点,进而用于药物设计。目前,许多以前被认为是“无法靶向”的靶点已被证明可通过变构调节方法治疗,包括K-Ras、转录因子(MYC和NF-κB)BCR-ABL的SH2激酶结构域蛋白质相互作用界面、磷酸酶(SHP2, PTP1B和PP2A)、缺氧诱导因子-2和STAT3等。

近年来变构调节剂数量的爆炸性增长已经证明了在药物发现中探索变构效应的优势。然而,变构调节剂的发现也存在着重大挑战,可以通过更深入理解变构机制的分子细节,充分认识变构蛋白和调节剂的结构及生化特性来迎接这一挑战。

(二)变构调节剂的挑战

变构调节剂发现的关键步骤是鉴定蛋白质中的真正的变构位点。与占据保守的已知正构位点的正构调节剂不同,变构位点上的进化保守性较低。理论上,蛋白质在空间上不同于正构位点的任何结合口袋都可以视为潜在的变构位点。此外,难以确定潜在变构位点对正构位点的调节作用。这些缺点长期且严重地阻碍了变构调节剂的发现过程。

幸运的是,近年来由ASD和Asbench整理的X射线晶体学和核磁共振光谱学提供的大量变构蛋白质-变构分子复合物部分地解决了这一困境。基于ASD和Asbench已经开发了许多药物设计方法来识别变构位点,极大地促进了基于结构的变构调节剂的发现。

挑战也可能源于在变构部位出现的耐药性突变,这与正构药物所面临的情况相同。例如,在表达BCR-ABL1变体的Ba / F3细胞系中,在激酶的C-叶中的变构肉豆蔻酰基位点处的单点突变(A337V,P465S,V468F和I502L)赋予该蛋白对变构抑制剂ABL001的抗性。此外,ABL001和正构药物尼洛替尼的组合比单独使用每种药物更有效地抑制突变体。这种加和效应表明变构和正构药物在人类疾病治疗中进行协同作用是可能的。大量证据表明,与正构位点相比,变构位点在较低的进化压力下进化,这意味着变构突变的发生频率高于正位突变。实际上,由于进化上较不保守的变构位点,已观察到丙酮酸激酶在变构调节剂结合域中有20多种与疾病相关的突变。

此外,突变可发生在变构位点以外的变构通讯途径,改变蛋白质动力学并对变构调节剂产生间接抗性。因为蛋白质中的变构网络的复杂性,这种突变很难通过实验鉴定。此外,由于变构位点的低进化保守性,变构调节剂的效应显示出明显的物种差异。例如,变构候选药物的作用在重组的人类体外受体中是有效的。然而,当使用啮齿类动物受体或模型来检查药物效应时,可能获得相反的结果。一般而言,变构调节剂具有比正构调节剂更低的结合亲和力,并且经常遇到“平坦的”难以发生相互作用的结构-活性关系。此外,变构调节剂通常具有比正构配调节剂更低的水溶性。这些性质不仅导致变构调节剂的临床试验难以实现,也影响了变构蛋白质-调节剂复合物的结晶 。

(三)变构调节剂发现的现状

截止目前,根据变构数据库ASD(http://mdl.shsmu.edu.cn)统计,当前约1,800个各种来源的变构蛋白,它们主要分布在8个蛋白质家族中:激酶、GPCR、转录因子、离子通道、氧化还原酶、裂解酶、水解酶和转移酶。在变构研究的最初阶段,只在以血红蛋白为原型的多聚体蛋白中观察到变构调节现象。由于化学和结构生物学技术的进步,目前已经在如GPCR、激酶和酶的单体蛋白质中观察到变构效应,这极大地扩展了可用的变构药物靶标集合。

近年来,由于国际各大药物发机构对变构调节剂研究的不断增加,变构调节剂的数量迅速增加。ASD现在包含80,000个变构调节剂,靶向蛋白质超过1300种。五种变构调节剂已被美国FDA批准上市,包括三种GPCR(Cinacalcet®,Maraviroc®和Plerixafor®)和两种激酶(Gleevec®和Mekinist®)变构药物。此外,还有许多有希望的候选药物正在进行临床试验。

由于变构相互作用的复杂性质,使用诸如X射线晶体学和NMR的实验方法确定蛋白质中的变构位点和该变构的机制通常会耗费大量时间,且结果不总是令人满意。作为实验方法的可行替代方法,发展研究变构的药物设计方法成为变构药物发现突破的重要手段。目前,具有代表性的变构药物设计方法主要有:

1、变构数据库

ASD ZhangJ http://mdl.shsmu.edu.cn/ASD 国际最早也是最全面的变构数据库,自2009年运行至今,且每年更新。

2、变构方法基准

ASBench Zhang J http://mdl.shsmu.edu.cn/asbench 用于发展变构方法的基准数据集,包括核心集和核心多样性集。

3、变构位点识别

Allosite ZhangJ http://mdl.shsmu.edu.cn/AST

4、基于结构的数据挖掘方法识别变构位点

AllositePro ZhangJ http://mdl.shsmu.edu.cn/AST

5、基于结构分析和正态分析的组合方法识别变构位点

ALLO Helms V

6、从基于结构的机器学习方法出发检测变构位点

SCA Gierasch LM

7、基于进化方法检测变构位点

AlloPred Sternberg MJ http://www.sbg.bio.ic.ac.uk/allopred/home

8、基于正态分析方法检测变构位点

PARS Daura X http://bioinf.uab.cat/pars

9、基于正态分析方法检测变构位点

Two-state Gō model Lai L

10、基于粗粒度模拟生成的集合检测变构位点

ExProSE Sternberg MJ

11、从基于距离几何的方法生成的集合出发检测变构位点

AllosMod Sali A http://modbase.compbio.ucsf.edu/allosmod

12、基于分子动力学模拟的自由能势能图,检测变构位点并研究变构机制

CorrSite Lai L http://www.pkumdl.cn/cavityplus

13、基于变构和正构位点的运动相关性,进行分析并检测变构位点

14、变构功能和通信

AlloDriver ZhangJ No

15、基于变构映射的临床来源肿瘤靶标识别方法

MCPath Haliloglu T http://safir.prc.boun.edu.tr/clbet_server

16、基于Monte Carlo路径模拟生成的集合预测变构通信和变构残基

SPACER Berezovsky IN http://allostery.bii.a-star.edu.sg

17、基于正交分析方法预测变构通信和变构位点

DynOmics ENM Yang LW http://dyn.life.nthu.edu.tw/oENM

18、基于弹性网络模型的变构通信和功能残基预测

AlloSigMA Berezovsky IN http://allosigma.bii.a-star.edu.sg/home

19、评估由调节剂结合和突变诱导的变构通信的能量

AlloMAPS Berezovsky IN http://allomaps.bii.a-star.edu.sg

20、评估突变的变构效应并预测潜在的变构调节外部位点

变构相互作用打分

 Alloscore ZhangJ http://mdl.shsmu.edu.cn/alloscore

21、基于数据挖掘的变构蛋白-调节剂相互作用亲和力评价方法

22、变构调节剂扫描和设计

AlloFinder Zhang J http://mdl.shsmu.edu.cn/ALF

23、变构调节剂自动化筛选和机制研究的方法

CovCys Pei J http://www.pkumdl.cn/cavityplus

24、自动检测可用于变构共价药物设计的半胱氨酸残基

总的来说,随着变构药物设计方法的发展和不断突破,基于已知蛋白质靶标进行变构调节剂设计方面取得了一些重要进展。这些技术与理解变构激活或抑制的实验方法的进步相结合,将成为未来新靶标药物发现的重要利器和常规手段。

(四)靶向Ras蛋白变构抑制剂

大约三分之一的人类癌症存在Ras原癌基因的突变,而Ras蛋白对于细胞的增殖分化等生理过程有着至关重要的作用,这使得Ras蛋白成为研究热点。经过30多年的研究,发现Ras蛋白由于缺乏合适的药物分子结合口袋,难以成为有效的药物靶点蛋白,甚至认为“无可成药”。然而,近几年来结构生物学和生物信息学的不断发展,越来越多的证据表明Ras蛋白可以成为药物分子作用的靶点蛋白。使之成为药物作用靶点蛋白的就是变构调节剂。在癌症治疗中,靶向变构位点作为一种新策略,为研究靶向Ras蛋白抑制剂提供了更多机会。

值得注意的是,大多数关于Ras蛋白结构生物学和生物化学的研究数据多是利用H-Ras,而Ras突变恶性肿瘤中主要是K-Ras突变,但由于Ras蛋白结构和序列的高度同源性,使得二者的靶向结合位点结构高度一致,却也不能忽视二者的细微差别,如结构上K-Ras蛋白构象比H-Ras构象更易变化。

无论对于靶向Ras蛋白变构抑制剂还是蛋白-蛋白相互作用抑制剂,尽管在各类研究中取得了长足进步,但要开发出能够供临床使用的Ras蛋白靶向药物仍有很大困难,例如缺少选择性、活性较低以及缺乏指导结构优化或骨架跃迁的机制研究数据和结构信息等。总体来说,虽然对于靶向Ras蛋白治疗Ras突变恶性肿瘤仍然是一个较大的挑战,但在近年来取得进步的鼓励下,战胜这一挑战指日可待。

 

参考资料

1、Lu S, HeX, Ni D, Zhang J*. Allosteric modulatordiscovery: from serendipity to structure-based design. J Med Chem. 2019, doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01749.

2、Ni D, Lu S, Zhang J. Emerging roles of allosteric modulators in regulation of Protein-Protein Interactions (PPIs): new paradigm for PPI drug discovery. Med Res Rev. 2019, doi: 10.1002/med.21585.

3、张源等,靶向Ras蛋白类抗癌药物研究进展,中国新药杂志,2020,29(9)1012~1017


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