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多肽类药物简介

发布时间:2020-07-07 09:59:36 | 来源:【药物研发团队 2020-07-07】
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多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物,通常由10~100个氨基酸分子组成,其连接方式与蛋白质相同,相对分子质量低于10000。与蛋白质相同的是,多肽分子的基本结构也是氨基酸;与蛋白质不同的是,在多肽中的氨基酸数量比蛋白质要少得多。蛋白质分子由成千上万的氨基酸分子连接而成,而通常,科学界将2~100个氨基酸通过酰胺键连接的分子归属为肽类。连接氨基酸分子的酰胺键也被称为肽键。

多肽普遍存在于生物体内,迄今在生物体内发现的多肽已达数万种,其广泛参与和调节机体内各系统、器官、组织和细胞的功能活动,在生命活动中发挥重要作用。

多肽类药物是指通过化学合成(化学制药)、基因重组(生物制药)或动植物中提取的具有特定治疗作用的多肽,是一种介于小分子与大分子之间的分子,是多肽在医药领域的具体应用。多肽的生物活性广泛而重要,能够广泛作用于内分泌系统、免疫系统、消化系统、心血管系统、血液系统、肌肉骨骼系统等,因此,虽然多肽作为药物的开发史较短,但发展却十分迅速,目前已成为市场开发的热点。

与人类耗时费力寻找靶点所开发的很多药物分子不同,多肽类药物往往天然存在于自然界中,调节生命体内的各种细胞行为。它们源于生命本身,是天然的药物选择。作为药物开发的天然起点,多肽类药物开发具有巨大的潜力和优势。

随着生物技术与多肽合成技术的日臻成熟,越来越多的多肽类药物被开发并应用于临床。因适应证广、安全性高且疗效显著,多肽类药物目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗,具有广阔的开发前景。

一、多肽类药物的来源

多肽药物主要来源于内源性多肽或其他外源性多肽。内源性多肽,即人体固有的内生性多肽,如脑啡肽、胸腺肽、胰脏多肽等。外源性多肽,如蛇毒、唾液酸、蜂毒、蛙毒、蝎毒、水蛭素、竽螺毒素衍生物和苍蝇分泌的杀菌肽等。

随着现代生物技术与多肽合成技术的发展,某些活性多肽可通过计算机进行分子设计与筛选、并经人工合成而获得。

二、多肽类药物的分类

从制备方法来说, 多肽类药物的制备目前主要有化学合成、基因重组和从动植物中提取三种方法。由于多肽类物质在生物体内含量甚微,提取时纯度也不够,限制了从动植物中提取多肽类药物的临床应用。化学合成中固相法合成技术的产生,极大推动了多肽类药物的发展。基因重组是指由于不同DNA链的断裂和连接而产生DNA片段的交换和重新组合,从而形成新DNA序列的过程;基因重组在多肽类药物中主要用于长肽的制备。

三、多肽类药物的品种

较早上市的多肽类药物主要是一些多肽类激素,如鲑鱼降钙素、生长抑素、人高血糖素、缩宫素等。随着新药研发的不断深入,多肽类药物的开发已经发展到疾病防治的各个领域如抗肿瘤多肽、抗病毒多肽、多肽疫苗、细胞因子模拟肽、抗菌活性肽、诊断用多肽、减肥用多肽等。

四、多肽类药物发展现状

畅销的多肽类药物有胸腺五肽、胸腺法新辛、生长抑素、醋酸去氨加压素、鲑鱼降钙素、醋酸奥曲肽、艾塞那肽、普兰林肽、亮丙瑞林、戈舍瑞林、爱啡肽、比伐卢定、特立帕肽、格拉替雷等。其中,不少多肽类药物上市后立即成为年销售超数亿美元的重磅药品,如降钙素、亮丙瑞林、戈舍瑞林、爱啡肽、格拉替雷等。

随着生物技术和遗传工程领域的迅速发展,人们可以在短期内合成更多的多肽类药物,因此,多肽类药物在不久的将来可能取代越来越多的现存药物,成为各医药公司新药研发的重要方向之一。多肽类药物是后基因组时代新药研究领域最受关注的热点之一。

五、多肽类药物的特点

(一)多肽易于合成改造和优化组合,能很快确定其药用价值

由于其本身的特性,多肽从临床试验到FDA批准所需时间也比小分子药物时间短很多,大约平均为10年。而多肽通过临床试验的机率比小分子化合物要高两倍。多肽的特定优点使其在药物开发中表现出特定的优势和拥有临床应用价值。

(二)多肽半衰期一般很短,不稳定

多肽类药物在体内容易被快速降解,多肽类药物制剂需要低温保存,但是,通过改造修饰或者与其他材料组成稳定的复合物,可提高稳定性。相对大分子蛋白或抗体类药物,多肽类药物在常温下却更稳定,用量更少,单位活性也更高。

(三)与大分子蛋白相比,多肽化学合成技术成熟

多肽容易与杂质或副产品分离,纯度高。而重组蛋白的质量、纯度和产量都难以保证。重组蛋白也不能引入非天然氨基酸,不能在末端酰胺化,同时生产周期长,成本高。多肽一般比蛋白抗体类药物成本低,但比很多小分子药物的合成成本高。长链多肽的合成成本会更高,但是随着科技进步,设备更新和工艺改善,小分子多肽的合成成本和商业成本已经大幅度下降,更加适合于临床应用和市场开拓。

多肽药物最大问题是不能口服 ,主要是因为易被降解和难穿越肠黏膜。但是,有各种可替代的其他给药途经如皮下注射,鼻腔喷射。

有些多肽类药物和小分子药物相比,用药量更少、选择性更强、特异性更好、作用效果更佳、副作用更小。许多小分子化合物在人体特定器官聚集,大分子蛋白或抗体会被网状内皮系统和肝脏非特异性吸收,不可避免地导致不同程度的副作用,有的会很严重。多肽一般没有副作用或者副作用很小,主要是小分子多肽降解后的产物为氨基酸,一般不会在特定器官组织中累积,容易通过肝和肾从体内很快被清除掉,因而,几乎没有异物代谢引起的毒理学问题。但是有些会因用量过大等原因而产生副作用或者因注射导致注射部位的炎症或其他反应。

(四)多肽缺乏细胞膜渗透力,影响细胞吸收

多肽的分子大小、极性、亲水性和带电性等问题使之一般难以如小分子那样穿越细胞膜,通过生理屏障,也不能穿过血脑屏障。但是有一类细胞渗透肽却具有很强的细胞膜穿透力,因而被用作药物载体来辅助这些药物穿过细胞膜。同时,一些多肽可以用作非靶向特异性的小分子药物的靶向载体,通过细胞表面的特定受体将药物传递到受体特异性的特定靶点细胞,如肿瘤细胞内。

六、多肽类药物的靶点

大多数多肽以细胞外分子为靶点,细胞外分子靶点主要是G蛋白偶联受体(GPCR)。GPCR家族是最大的受体家族,已经确定的家族成员大约有800~1000个。GPCR在现代药物开发中占据极其重要的地位,现代药物约50%都是以GPCR为靶点。这些GPCR的共同特点是都有七个跨膜结构域。GPCR信号一般是通过细胞外的配体与这些GPCR相互作用,引起GPCR的构象变化,通过激活三联体G蛋白调控GPCR下游的各种信号路经。GPCR家族中的一些受体在特定组织细胞内异常表达,调控人体正常的或者异常的生理功能,是药物开发的潜在对象。一些GPCR的配体是小分子多肽,对这些多肽的改造和修饰成为多肽药物开发的最主要方向之一。以细胞内分子为靶点的多肽类药物不到10%。

七、多肽药物的制备方法

(一)提取法

有相当部分的多肽药物是从动植物体内提取的,例如从猪胰腺中提取的胰岛素。提取法获得的多肽纯度较低,且在生物体内多肽类物质含量甚微,提取过程中易引入动物致病菌或病毒,从而限制了其应用。所以,生物提取多肽技术已逐渐被化学合成法或基因重组技术所替代。

(二)化学合成法

1、多肽合成的保护剂

多肽由氨基酸组成,不论是生物体产生的天然多肽还是人工合成的多肽,都有不同氨基酸按照一定的顺序以酰胺键连接而成。酰胺键则有一个氨基酸的氨基和另一个氨基酸的羧基脱去一分水形成。因此,多肽的化学合成重点在于在恰当的位置和时机活化或保护氨基、羧基。多肽的合成包括3个步骤:第1步,保护不参与反应的活性部分;第2步,活化羧基为活性中间体;第3步,对保护的基团进行脱保护。再经过高效液相色谱提纯所要合成的多肽。

2、多肽类药物的液相合成

多肽的液相合成主要在溶液中进行,有逐步合成和片段组合两种策略。这两种策略往往联合使用。先用逐步合成法合成一些短的多肽片段。再用片段组合的方法将上一步所得的多肽片段连接成目标多肽。采用液相合成法方便快速,纯度高,适用于目标多肽较短且需要大量合成的情况。

3、多肽类药物的固相合成

固相合成法是将氨基酸的N末端固定在不溶性树脂上,然后在此树脂上依次缩合氨基酸。固相法已成为多肽和蛋白质合成中的一个常用技术。尤其是在合成长链多肽或蛋白质时,固相合成法表现出了经典液相合成法无法比拟的优点。

(三)基因重组技术

自然界很多生物都能产生活性多肽,如哺乳动物的胰岛素。但从动植物体内提取活性多肽需要大量原料,成本昂贵,不够绿色环保。利用基因技术生产天然活性多肽解决了这一问题。重组技术是通过将多肽的基因序列构建到载体上,形成重组DNA表达载体,并在原核或真核细胞中进行多肽分子表达、提取、纯化。此方法适合制备大于50个氨基酸组成的目的多肽,且较易获得。随着基因工程生产多肽的技术趋于完善,加快了基因工程类多肽药物的研制及临床应用的步伐。

(四)酶降解法制备多肽类药物

生物体含有大量蛋白质,某些活性多肽可能是蛋白质中的某段序列,如果能将较为易得的蛋白质降解为所需多肽分子(可能为多种),也能起到节约成本的效果。近年来,一些学者运用酶解法合成多肽。酶降解法往往需要寻找在特定结构处催化分解反应的酶,它可以高效地在蛋白质中所有相同结构处发挥作用。但此法往往得到一系列多肽,分离纯化难度较大,因此不适于合成单一的多肽。此外,由于酶往往具有很强的特异性,有时需要切断多种结构单元,则需要寻找多种酶,增加了该方法的应用难度和范围。

八、多肽类药物的检测方法

(一)反相高效液相色谱法

高效液相色谱法已经成为药物质量分析中最常用的方法,具有灵敏、准确、快速的特点,多肽类物质是由多个氨基酸通过肽键连接而成,有一定的疏水性,在反相色谱柱上有一定的保留,在反相高效液相色谱中能有效分离,现在多肽类药物的有关物质分析大多采用高效液相色谱法。

(二)毛细管电泳

除采用传统的高效液相色谱法进行有关物质分析外,毛细管电泳用于多肽类药物的分析也具有较大的优势,毛细管电泳兼具有高压电泳及液相色谱法的优点,与反相高效液相色谱法的疏水性的分离机制不同,存在多种分离模式,具有分析速度快,分辨率高,样品用量少,操作简便,消耗少等特点。

(三)高效液相色谱质谱联用

液质联用技术目前已经成为分离鉴定各种化合物的重要手段,MS是强有力的结构解析工具,能为结构定性提供较多的信息,作为理想的色谱检测器,不仅特异性强,而且具有极高的检测灵敏度。采用液质联用进行有多肽类药物有关物质分析时,可以在不得到纯杂质的情况下,给出杂质的一级甚至多级质谱信息,从而获得该杂肽的分子量及序列信息,为相关肽定性和结构解析提供依据。

(四)高效分子排阻色谱法

高效分子色谱法是根据分子大小进行分离的一种液相色谱技术,常用于蛋白质多肽的分子量测定、生物大分子聚合物与分子量分布的测定和药品中高分子杂质的测定。

九、多肽类药物的给药系统

(一)口服给药系统

口服给药途径方便、简单、易于被患者所接受,但多肽类药物的口服给药存在诸多限制,科学家们也针对性提出了解决方案。

1、多肽类药物口服给药受到的限制

1)胃肠道降解;

2)相对分子量大,胃肠粘膜的穿透性差;

3)形成多聚体;

4)肝脏的首过代谢作用。一般多肽药物的口服吸收率都小于2%,生物利用度极低,使得口服给药成为生物技术药物难度最大的给药途径。

2、多肽类药物口服给药的解决方案

目前,多肽类药物口服制剂研究的重点主要集中在寻找促进吸收、提高生物利用度方面。常采用的促进吸收、提高生物利用度的方法如下:

1)提高吸收屏障的通透性:加入促进吸收剂。

2)降低吸收途径和吸收部位肽酶的活性:加入抑肽酶、杆菌酶等等。

3)分子结构修饰:防止降解。

4)延长作用时间:如采用生物粘附技术延长给药制剂在吸收部位的滞留。

(二)注射给药系统

1、PEG化修饰

PEG化修饰是指聚乙二醇与多肽分子的非必需基团的共价结合而修饰药物。增加药物在水中的溶解度和稳定性,改变体内生物分配行为,增大相对分子质量,产生空间屏障,减少药物的酶解,避免在肾脏的代谢和消除,并使药物不被免疫体系细胞识别,从而延长药物体循环时间。

(三)注射用微球

发展注射用微球的主要目的是为了达到缓释效果。1986年法国Ipsen生物技术公司上市肌注曲普瑞林一聚丙交酯一乙交酯微球,此后又陆续生产了醋酸亮丙瑞林、布会瑞林和meterelin肌注微球,临床上用于治疗一些激素依赖性疾病,如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位等。人体每月注射1次亮丙瑞林(75mg)微球治疗前列腺癌时相当于每天注射1mg溶液剂。  

改变共聚物比例或分子量可得到不同持续时间的作用。

(四)静脉注射用脂质体

有报道将各种细胞因子如GM-CSF、IFN-r、IL-1、IL-2、IL-6等包埋于脂质体中,可经r-射线照射灭菌,低温贮存3个月以上,静脉注射达缓释效果,并改变如IL-2等在体内的分布和蓄积特性,更易进入细胞发挥作用,提高受体敏感性。类似的用脂质体包理TNF-a也明显提高其细胞毒活性,对非敏感的抗性细胞也有活性,表明脂质体对靶细胞有敏化作用。免疫脂质体的制备方法也同样应用于生物技术药物。

(五)疫苗控释制剂

一次接种疫苗以达到完全免疫、提高接种类、减低接种费用是世界卫生组织疫苗发展规划的主要目标之一。进行研究的疫苗控释制剂主要是微球或其它微粒制剂,通过材料的选择和包理程度,可控制疫苗释放速度,如速释及恒释,脉冲释放等。研究的疫苗包括类毒素疫苗如白喉、破伤风、气性坏疽、霍乱等,病毒疫苗如乙肝疫苗等、核酸疫苗及人工合成疫苗等。

(六)其他给药系统

多肽类药物的其他给药途径包括鼻粘膜、肺部、直肠、口腔黏膜、皮肤给药途径等。

十、多肽类药物不稳定的原因

随着生命科学的发展,科学家们逐渐认识到生命体内很多具有高度活性的分子都是肽类,如激素、神经递质等,起着调节体内生理功能的作用。虽然活性很高,但天多肽分子很容易被降解,在体内的半衰期较短,且往往口服会受到破坏,尤其是不稳定,极大地限制了多肽类药物的临床应用。多肽类药物不稳定的主要原因如下:

(一)脱酰胺反应

在脱酰反应中,Asn/Gln 残基水解形成Asp/Glu。非酶催化的脱酰胺反应的进行。在Asn-Gly-结构中的酰胺基团更易水解,位于分子表面的酰胺基团也比分子内部的酰胺基团易水解。

(二)氧化

多肽溶液易氧化的主要原因有两种,一是溶液中有过氧化物的污染,二是多肽的自发氧化。在所有的氨基酸残基中,Met、Cys和His、Trp、Tyr等最易氧化。氧分压、温度和缓冲溶液对氧化也都有影响。

(三)水解

多肽中的肽键易水解断裂。由Asp参与形成的肽键比其它肽键更易断裂,尤其是Asp-Pro和Asp-Gly 肽键。

(四)形成错误的二硫键

二硫键之间或二硫键与巯基之间发生交换可形成错误的二硫键,导致三级结构改变和活性丧失。

(五)消旋

Gly外,所有氨基酸残基的α碳原子都是手性的,易在碱催化下发生消旋反应。其中Asp残基最易发生消旋反应。

(六)β-消除

β-消除是指氨基酸残基中β碳原子上基团的消除。Cys、Ser、Thr、Phe、Tyr 等残基都可通过β-消除降解。在碱性PH下易发生β-消除,温度和金属离子对其也有影响。

(七)变性、吸附、聚集或沉淀

变性一般都与三级结构以及二级结构的破坏有关。在变性状态,多肽往往更易发生化学反应,活性难以恢复。在多肽变性过程中,首先形成中间体。通常中间体的溶解度低,易于聚集,形成聚集体,进而形成肉眼可见的沉淀。

十一、改善多肽类药物稳定性的方法

基于天然的分子结构,再通过人工修饰,多肽分子就可以很好地应用于临床。

用特殊的氨基酸替代原有的天然氨基酸,或与更大的分子进行偶联或修饰,结合制剂方面的技术突破,科学家们开始尝试对天然多肽进行多重优化,以避免被酶快速降解,延长多肽的半衰期,改变多肽类药物的给药方式,提高患者服用药物的舒适度和依从性,从而取得更好的临床治疗效果。目前,已有多种经人工修饰的胰岛素类似物取代了天然胰岛素分子应用于临床治疗中。还有许多技术应用于改善多肽类药物的稳定性。改善多肽类药物稳定性主要有以下方法:

(一)定点突变

通过基因工程手段替换引起多肽不稳定的残基或引入能增加多肽稳定性的残基,可提高多肽的稳定性。

(二)化学修饰

多肽的化学修饰方法很多,研究最多的是PEG修饰。PEG是一种水溶性高分子化合物,在体内可降解,无毒。PEG与多肽结合后能提高热稳定性,抵抗蛋白酶的降解,降低抗原性,延长体内半衰期。选择合适的修饰方法和控制修饰程度可体质或提高原生物活性。

(三)添加剂

通过加入添加剂,如糖类、多元醇、明胶、氨基酸和某些盐类,可以提高多肽的稳定性。糖和多元醇在低浓度下迫使更多的水分子围绕在蛋白质周围,因而提高了多肽的稳定性。在冻干过程中,上述物质还可以取代水而与多肽形成氢键来稳定多肽的天然构象,而且还可以提高冻干制品的玻璃化温度。此外表面活性剂如SDS、Tween、Pluronic等能防止多肽表面吸附、聚集和沉淀。

(四)冻干

多肽发生的一系列化学反应如脱酰胺、β-消除、水解等都需要水参与,水还可以作为其它反应剂的流动相。另外,水含量降低可使多肽的变性温度升高。因此,冻干可提高多肽的稳定性。

十二、多肽类药物的发展现状

多肽类药物主要用于治疗癌症、代谢紊乱相关的重大疾病,这些疾病相关的药物拥有全球非常重要的市场。目前,总的来说,全球药物市场上有大约60~70种多肽类药物,如索马杜林(somatuline)、copaxone、诺雷德(zoladex)、sandostatin、促胰液素(secretin)、亮丙瑞林(leuprolide)、icatibant、雨蛙素(ceruletide)、比伐卢定(bivalirudin)、加压素(vasopressin)、伐普肽(vapreotide)、普兰林肽(pramlintide)、促肾上腺皮质激素(corticotropin)和杆菌肽(bacitracin)等,有200~300种多肽类药物在临床试验中,有500~600种正在临床前试验中,更多的多肽类药物在实验室研究阶段。

可以预见,未来会有越来越多的多肽类药物获批准进入药物市场。一些现有的多肽类药物已经拥有可观的消费市场。有些药物如格拉替雷和奥曲肽的全球销量达到每年10亿美元以上。治疗骨质疏松的特立帕肽(teriparatide,forteo)和治疗糖尿病的艾塞那肽也接近10亿美元的年销量。尽管如此,在近万亿美元的全球药物市场中,多肽类药物的市场份额仍然非常小,每年市场不到200亿美元,占全球药物市场<2%。从另一方面而言,这刚好显示出多肽类药物具有很广阔的上升空间。

十三、多肽类药物的前景与展望

近年来对多肽的非注射途径给药研究虽取得一些进展,但面临的困难仍很多。几乎所有多肽类药物的粘膜传递都需要渗透促进剂,而其种类繁杂,存在的问题是如何降低其剌激作用以及长期使用是否影响上皮完整性等。用微粒代替渗透促进剂也许是很有前景的口服给药方法。在克服渗透障和酶障方面虽取得了一些成绩,但尚无突破性进展。另外,多肽的肝清除问题应该受到重视,弄清肝清除机制、结构与清除之间的关系将有助于实现多肽口服给药的梦想。

随着现代技术和设备的迅速发展使得多肽生产成本大幅度的下降,多肽类药物已进入黄金发展阶段。

(一)多肽化学、重组蛋白生产、酶法合成、生物有机化学等多学科多领域可能有更多的交叉和融合,利用各自方面的优势来分工合作以解决上述诸多问题、提高效率和促进大规模化生产。

(二)生物重组技术的成熟,将更适合于大批量生产,尤其是有利于长链多肽的生产。生物信息技术将更好地预测多肽功能片段和可能的生物活性。

(三)新配方或辅助剂使多肽药物在室温下更加趋于稳定。长效多肽或者缓释系统能使更少量的多肽类药物在更长时间内在人体内维持或者提高活性。

(四)口服给药问题将会持续取得进展,最终得以解决。这种给药方式将会给病人带来最大便利,同时也会有助于大幅度扩大多肽类药物市场。

(五)多肽类药物(从大批量生产到纯化、从几个氨基酸的短肽到达数百个氨基酸的长肽)的生产、设备和工艺将来会有更显著的提高。

(六)其他现代技术如生物信息学、系统生物学方法、噬菌体展示技术和基因重组技术将会进一步完善,新的技术和方法会不断出现。

(七)新的多肽载体技术也将有助于扩展多肽类药物的开发和应用。这种多肽载体拥有高亲和力、高靶向特异性和高稳定性等特点,而且生产工艺简单,容易工业化。将非靶向的抗癌小分子药物连接到多肽载体上,构成全新的受体靶向的多肽载体抗癌药物。这些新的药物通过其癌细胞表面的特定受体将药物分子输送到特定癌细胞内,增加特异性,减少副作用,提高靶向抗癌效果。

(八)除此之外,多肽也可以广泛应用到其它方面。此外,其他传统方面如药物配方、药物筛选、药物输送和化学修饰等方面的不断进展都将会进一步提高人们对多肽药物的期望值。

传统的多肽类激素药物在临床上依然不可或缺;抗感染领域,抗菌类多肽也被给予厚望;抗肿瘤领域,多肽相关药物近年来接连获批上市,独占一席之地;此外,作为细胞信号通路的效应分子,多肽类细胞因子为更多疾病的研究带来了新的思路。广阔的空间,等待探索与开启。

十四、多肽-毒素偶联药物

近期报道了一款代号为BT5528的多肽-毒素偶联药物的临床前研究结果,这款药物是由一个高活性双环多肽EphA2受体配体与可进入细胞的微管抑制剂MMAE通过可水解链接组合而成。与抗体偶联药物不同,多肽-毒素偶联药物的半衰期很短,但进入肿瘤组织能力很强。所以BT5528可以在肿瘤组织蓄积,而血浆浓度很低。这个动力学特征使BT5528能在肿瘤组织中选择性杀伤肿瘤细胞,而对系统的毒性较小。研究人员发现这个药物在动物的疗效与EphA2表达水平正相关,而缺少EphA2受体配体的靶向递送则疗效下降。与已经进入临床试验的抗体偶联药物MEDI-547相比,BT5528临床前模型治疗窗口更大。目前,MEDI-547因为出血问题已经暂停临床开发,研究人员认为这是因为抗体偶联药物原药在系统存留时间过长,而不是毒素本身造成的。

抗体偶联药物是个比较老的概念,但早期的努力结果不如预想那么好,罗氏等知名制药企业已经开始淡出这个领域。但随着Enhertu、Trodelvy等药物的获批上市,抗体偶联药物最近迎来了第二春,这个技术和其它任何技术一样要发挥最大用途就必须根据适应症在设计上进行调整。

抗体偶联药物分子大,进入肿瘤组织慢,进入肿瘤组织与抗原结合后内化速度也因药而异。理论上讲每个抗体偶联药物应该根据这些动力学参数而设计合适的半衰期,肿瘤组织有足够毒素后抗体偶联药物最好能从系统清除,以减少副作用。但实践中难以做到这么精确,多数抗体偶联药物半衰期较长。如果肿瘤内部药物已经足够,系统里存在的抗体偶联药物就是一个累赘。

理论上,多肽-毒素偶联药物在肿瘤细胞中的水解是限速步骤,这样能最大化与其它组织药物浓度的区分,所以除了多肽部分与抗原的结合能力需要筛选优化外,这个链接可能也是个关键优化点。多肽-毒素偶联药物分子量只有4K,进入肿瘤没什么障碍。但毒素本身进入细胞的速度也很关键,如果太慢则可能造成毒素逃逸到系统,所以毒素的选择也很重要。这么多复杂因素需要优化令整个分子设计难度增加。虽然BT5528比阳性对照疗效更好,但阳性对照也有约50%的肿瘤抑制疗效。虽然在肿瘤组织的浓度远高于血液,但不知在其它关键器官如肝、脾比较是否也有这么大区分,也可能它只是组织分布较大,在血液中分布较少。另外这个复杂分子起效的不仅是毒素,任何较小的代谢产物都可能有活性。理性设计在精细到一定水平后就无能为力了,只能依靠肿瘤控制和毒性这些表型鉴定。

BT5528在控制500 立方毫米以上、甚至1000立方毫米肿瘤的疗效比较理想,尤其是来自患者肿瘤的移植瘤动物模型(PDX)。来自患者的肿瘤增长速度通常不如细胞系肿瘤快,这对于微管抑制剂这种只杀伤快速增长的肿瘤药物是个挑战。很多微管抑制剂在细胞系肿瘤模型疗效不错,但到了临床除了杀伤增长较快的血细胞外没啥作用,对肿瘤本身没什么影响。BT5528虽然半衰期不到1小时,但一周给药一次就足以控制肿瘤也显示这个设计思路的优势,药物暴露时间也要考虑边际递减效应。多肽-毒素偶联药物半衰期短本来是个缺点,但在某些情况下可能变成优势。这些优势是否仅仅是理论上的,只在动物模型中存在,还是对患者也适用,只有通过临床试验才能够给出最后答案。

十五、药明康德布局多肽类药物全流程

目前,多肽类药物主要以化学合成为主,但与小分子和大分子不同,多肽合成需要独特的配套设施和设备,对于药物的研究和开发而言,进军多肽领域就意味着可能需要从头建立用于多肽类药物生产的高昂的基础设施,时间、空间、成本、人才等都形成具大挑战。此外,许多多肽分子都是高活性分子,对研发与生产的要求都非常高。

多年以前,药明康德已经着手布局多肽类药物研究和开发的能力建设,依托一体化平台和国际标准的质量体系,通过固-液相相结合的多肽合成技术,为产业界探索更多更好的多肽类药物提供综合性解决方案。

迄今,药明康德已具备多肽类药物从发现、临床前研究、临床CMC研究,到商业化生产的全流程覆盖,达到了业界领先的规模。近日,药明康德位于常州基地的大规模多肽原料药生产车间正式投入运营,共有7条生产线,其生产规模已步入全球CDMO行业领先水平,能够满足从临床前到商业化的需求。

药明康德在打造多肽原料药生产基础设施时,综合考虑环境和安全等诸多因素,采用了具有其自主知识产权的全封闭多肽规模化生产设备,在降低安全风险的同时,使得多肽规模化生产过程更加绿色环保。

构成多肽的氨基酸绝大多数都是手性分子,具有一个或多个手性中心。将氨基酸作为分子砌块的多肽更是有多个手性中心,对映体检测和拆分难度都非常大。药明康德已经突破了多肽对映体检测的技术难关,自主开发了衡量多肽分子中不同氨基酸对映体纯度的检测方法,为提供高品质多肽类药物打下了坚实的基础。

目前,多肽与抗体、寡核苷酸和各种毒素偶联在新药开发中的应用日益广泛。药明康德常州基地借助其高活性小分子、寡核苷酸、多肽等多种药物偶联物分子形式的一体化平台,为这类药物的开发提供了得天独厚的优势。

在过去,多肽制剂的口服不可想象,消化道内对于很多多肽分子来说是灭顶之灾,此外,肠黏膜屏障对于普通多肽来说也是不可逾越的。经过科学家们不断的努力,在多种渗透剂、肠道酶抑制剂的帮助下,多肽类药物得以成功穿透肠道黏膜和细胞,实现口服,极大的扩大了多肽类药物的临床应用范围。

 

参考资料

1、聂彩辉,徐寒梅.多肽药物的发展现状,药学进展,2014-03,38(3):197-198

2、杨化新,张慧,丁丽霞.激素类药物的研究现状与展望,中国药师,2008,11(3):287

3、田文静,任雪,廖海明,杨化新.多肽类药物质量控制研究进展,药物分析杂志,2013,33(7)

4、https://mct.aacrjournals.org/content/19/7/1385

5、Andy Chi-lung lee,et al. (2019),A Comprehensive Review on Current Advances in

Peptide Drug Development and Design. Int. J. Sci.2019,20,2383,DOI:10.3390/ijms20102383

6、Beatriz G.de la Torre,Fernando Albericio,(2020).Peptide Therapeutics 2.0.Molecules 2020,25,2293,DO:3390/molecules 25102293

7、Daniel J. Drucker.(2020).Advances in Oral Peptide Therapeutics.Nat Rev Drug Discov 2020  Apr;19(4):227~289,DOI:10.1038/s41573~019-0053-0.


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