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从药物化学视角分析泽布替尼药物分子设计,探讨跟随性创新药物化学结构构建策略

发布时间:2020-10-07 10:32:29 | 来源:【药物研发团队 2020-10-7】
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泽布替尼(zanubrutinib)是一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,2019年11月15日被美国FDA以“突破性疗法”的身份,“优先审评”获准上市,用于既往接受过至少一种治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者。2020年6月4日,我国药监局通过优先审评审批程序附条件批准泽布替尼胶囊(商品名:百悦泽)上市,用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。

泽布替尼是全球第三个获批上市的BTK抑制剂抗肿瘤药物,在其之前上市的两个BTK抑制剂抗肿瘤药物分别是强生公司研发的依鲁替尼(ibrutinb),于2013年获批上市;另一个是阿斯利康公司研发的阿卡替尼(acalabrutinib),于2017年获批上市。在启动泽布替尼研发项目时,BTK靶标已经临床试验的概念验证,确证为可药性靶标,因此泽布替尼研发项目是一个跟随性的新药创制项目。

泽布替尼是我国自主研发成功的抗肿瘤新药。作为跟随性药物,虽然省去了靶标的概念验证,但应在安全性和有效性上优于依鲁替尼和阿卡替尼。根据前两个BTK抑制剂存在的不足,泽布替尼研发项目的目标非常明确,就是提高药物的选择性和生物利用度,增效减毒,改善ATME性质。  

在药物研发项目中,构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多维性质。通过化学结构的构建达到安全性和有效性优于首创药物(参照药物)是跟随性创新药物研发最主要的目标,也是跟随性创新药物研发的价值所在。

泽布替尼的化学结构是在全新母核骨架上的安排、调整和优化,走的是创新之路。该项目从2012年立项到2019年获美国FDA批准上市,短短七年时间成功创制了国际水平的新药,其新药研发的质量和效率非常值得学习和借鉴,特别是可以从泽布替尼全新化学结构的构建中得到启示,并以此为示范应用于跟随性新药创制项目中。

一、布鲁顿酪氨酸激酶

Bruton’s(布鲁顿)酪氨酸激酶(BTK)是B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子,在B淋巴细胞的发育和生长中扮演着重要角色。在B淋巴细胞中,BTK信号可激活B淋巴细胞增殖、转运、趋化和粘附所必需的通路。当BTK基因由于突变而失活时,骨髓中的B淋巴细胞就无法发育成熟;若BTK过度活跃,同样会带来病变,白血病和淋巴瘤患者体内的癌细胞中,BCR信号通路经常处于异常激活状态,BTK蛋白水平提高,因此BTK是研制抗癌药物的靶标。

BTK是酪氨酸激酶Tec家族的成员,在B细胞、巨噬细胞和单核细胞中表达,而在T细胞中不表达。BTK在通过B细胞和髓系细胞中的B细胞受体(BCR)和fcγ受体(fcγr)的信号传导中起着至关重要的作用。BTK被认为是治疗涉及B细胞和/或巨噬细胞活化的各种疾病的潜在靶点。

BTK属于非受体酪氨酸激酶家族,除T细胞和终末分化的浆细胞外,在所有造血细胞中均有表达。BTK对B淋巴细胞的发育、分化和信号传导是必不可少的。抗原与BCR在质膜BCR结合后,在几个特定位点磷酸化PLCG2,然后通过钙动员引发下游信号通路,最后激活蛋白激酶C(PKC)家族成员。PLCG2磷酸化与衔接蛋白B细胞接头蛋白BLNK紧密相关,BTK充当了一个平台,汇集了多种信号蛋白,并与细胞因子受体信号通路有关。BTK作为Toll样受体(TLR)途径的组成部分,在先天免疫细胞和适应性免疫的功能中发挥重要作用。

TLR途径作为检测病原体的主要监测系统,对宿主防御的激活至关重要,此外,BTK还是调节脾B细胞中TLR9活化的关键分子。在TLR途径内,诱导TIRAP的酪氨酸磷酸化,这导致TIRAP降解。BTK在转录调控中也起着关键作用,诱导NF-κB的活性,而NF-κB参与调节数百种基因的表达。BTK参与将TLR8和TLR9与NF-κB连接的信号传导途径。瞬时磷酸化酪氨酸残基上的转录因子GTF2I以响应于BCR。然后GTF2I易位至细胞核以结合调节增强子元件以调节基因表达。ARID3A和NFAT是BTK的其他转录靶标。BTK是功能性ARID3A DNA结合复合物形成所必需的。然而,没有证据表明BTK本身直接与DNA结合。BTK在细胞凋亡的调节中具有双重作用。

对于BTK的研究,现已涉及到多种疾病,如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性淋巴细胞白血病、银屑病及多种肿瘤。并且在多个疾病研究中属于热门研究靶点,如套细胞淋巴瘤、Waldenström的巨球蛋白血症、小淋巴细胞淋巴瘤以及边缘区淋巴瘤等。

二、泽布替尼研发策略分析

早在2012年立项初始,研发团队就确立了开发更优BTK抑制剂的目标,在全球临床开发过程中,泽布替尼一路展现了出色的数据,并与第一个上市的BTK抑制剂依布替尼开展头对头的直接较量。在泽布替尼成为具备同类最优潜力BTK抑制剂的路上,展示出的不仅仅是具备足够说服力的数据,还有背后研发历程中的一系列抉择、规划与设计。这对于正在从me-too中走出来,逐渐在国际竞争舞台上崭露头角的中国创新药行业,可以说是特别有借鉴意义的药物开发实例。

寻找优秀的开发项目始终是研发团队的重要工作。在关注BTK抑制剂研发项目时,研发团队敏锐发现,虽然依布替尼已经有一些不错的数据,但在剂量爬坡试验中,依布替尼在最终确定的剂量(420mg)上对BTK靶点没有达到完全抑制。当时BTK抑制剂领域还没有任何产品上市,依布替尼是进展较快的产品,这让研发团队嗅到了机会。

但研发团队并没有马上开始BTK抑制剂的开发,而是先做了一项预试验,将依布替尼应用于小鼠,然后观察PK与外周血单核细胞、脾脏、骨髓中BTK靶点的抑制情况。结果显示,依布替尼半衰期非常短,外周血单个核细胞当中抑制不错,但在脾脏和骨髓等组织中对靶点的抑制无法很好地持续,会出现比较大的反弹。这就印证了研发团队当初的假设,依布替尼在外周血中的BTK抑制不等于在组织中的BTK抑制,不能完全抑制BTK靶点。另外,依布替尼不专一,除了BTK之外,它还抑制EGFR、HER4、JAK3等靶点,这些特性可能会引起非靶点的毒副作用。

实际上,依布替尼的诞生本也出自偶然,一开始它是作为与BTK共价结合的“工具化合物”被开发出来,作为第一代BTK抑制剂,存在着一定的优化空间。而这就成为研发团队开发更优BTK抑制剂的着眼点,于是立项开发,并明确研发目标,就是开发一个更专一、能达到更高体内暴露量的BTK抑制剂。

因为专一性与吸收性是在前两个BTK抑制剂有待提高的环节,因此,专一性和良好的吸收性成为化合物化学结构构建的关键点。选择性越高、对靶点抑制越专一,潜在的副作用就越小;吸收性越好,达到同样靶点抑制率所需的剂量就越低,进一步减少毒性,从而增大治疗窗口。而当初依布替尼在体内的生物利用度大概只有15%左右。此后,研发团队利用逆向筛选方法,筛选出只抑制BTK靶点的化合物,也就是后来的BGB-3111,泽布替尼。

筛选出更专一的化合物后,研发团队就启动了泽布替尼体外BTK抑制、血浆蛋白结合活性的研究。在研究中,泽布替尼展现出比依布替尼高近10倍以上的暴露量;在外周血中,最低剂量40mg即对BTK达到完全抑制。通过一系列研究,泽布替尼对BTK靶点抑制的专一性得到初步确认。

在后续推进的过程中,研发团队很快面对一个非常纠结的问题,选择320mg/QD(一天一次)还是160mg/BID(一天两次)作为最终剂量。从依从性的角度来说,临床医生和患者比较倾向于一天一次给药。但是考虑到所有的BTK抑制剂半衰期都较短,一天一次能否达到完全的靶点抑制、在外周血中效果能否延续到组织中,则还需更多研究。

为了验证这个问题、选择最合适的剂量,研发团队专门设计了一项研究。在开展的泽布替尼Ⅰ期临床试验中,对患者在筛查期和第三天给药前淋巴结组织进行活检,比对不同剂量的靶点抑制效果。这项研究被视作迄今为止开发泽布替尼过程中最重要的研究之一。最终结果显示,320mg/QD已经能够较好抑制BTK靶点,几乎所有患者的BTK抑制率都在90%以上,但160mg/BID有更好的表现,几乎所有患者的BTK抑制率均达100%。这让他们最终决定采用160mg/BID的剂量,以期能在患者体内达到完整、持久的靶点抑制作用,从而实现更好的疗效。

2015年,泽布替尼第一次在美国血液学年会(ASH)上公布临床数据。泽布替尼于2014年在澳大利亚启动了临床试验,当年8月,完成了第一例患者给药,该临床试验针对所有B细胞恶性淋巴瘤,包括套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等。2015年的ASH上,主要研究者汇报的就是这项多中心、非盲和剂量递增的Ⅰ期试验结果。研究结果显示,泽布替尼在研究中显示出高血浆暴露量,对循环和淋巴结淋巴细胞均达到了完全持久的抑制作用,在CLL,MCL和WM中展示了良好的疗效,显示出泽布替尼是具有best-in-class潜力的产品。

在泽布替尼上市之前,全球已有两个BTK抑制剂上市(依布替尼和阿卡替尼),其中依布替尼作为BTK抑制剂领域第一个上市的产品,更广为人知。可以说,在BTK抑制剂开发的舞台上,泽布替尼与这两个产品共同构成了进展较快、较受关注的三角。而泽布替尼想要站稳脚跟,证明最优的潜力,在全球市场上大放异彩,必须要有更直观、更坚实的数据支持。而开展头对头临床研究,便是获得最直观证据的有力方式。

于是,研发团队在2017年、2018年先后启动了两项泽布替尼与依布替尼的头对头Ⅲ期临床研究,分别针对WM(华氏巨球蛋白血症)和复发/难治型CLL(慢性淋巴细胞白血病)。这是泽布替尼开发过程中相当引人注目的一步。

前期的临床研究中,泽布替尼在这两个适应症中都体现出更具优势的数据,比如在针对WM的一项临床研究中,泽布替尼的VGPR(非常好的部分缓解)高于既往报道的依布替尼治疗复发/难治WM所获得的VGPR率。同时,耐受性良好,毒副反应少,差距较为明显。

开启头对头研究具有巨大的挑战性。因为开展全球头对头研究的成本非常高,且在头对头试验直观的比较下,结果要么赢,要么输,一切都摆在台面上,没有任何模糊的可能。这是一次有风险的挑战。最终,研发团队决定放手一搏,原因在于,泽布替尼在前期的实验中展示的疗效非常惊艳,研发团队对这款产品充满了信心。另外,作为有望在全球第三个上市的产品,泽布替尼必须拿出一份漂亮的成绩单,证明自己是best-in-class。

据了解,泽布替尼目前在全球共开展了14项临床研究,其中注册性临床试验有8项。

在中国,泽布替尼共有3项注册性的Ⅱ/III期临床试验在进行中,分别针对复发/难治型CLL,复发/难治MCL(套细胞淋巴瘤),以及复发/难治的WM。

对于有着更优潜力的产品,研发团队的布局始终着眼于世界舞台的竞争,因此在全球范围内,泽布替尼也有不少的注册临床试验正在开展中或即将启动。目前,5项注册临床研究正在开展中,包括两项针对WM和CLL的头对头Ⅲ期临床试验,一项一线治疗CLL的Ⅲ期临床试验,一项针对复发/难治边缘性淋巴瘤的单臂研究,以及泽布替尼联合CD20抗体obinutuzumab与obinutuzumab单药对比,治疗复发/难治滤泡淋巴瘤的Ⅱ期注册性临床试验。

此外,泽布替尼在MCL这一适应症上取得FDA突破性疗法认定,作为中国首个获得这一认证的自主研发抗癌新药,对产品在全球市场的竞争显然会带来积极影响。突破性认定的数据依据来自中国的临床研究,这也可能是FDA历史上第一次主要依靠中国的研究数据,授予突破性认证。在这项临床研究中,在中国入组了86名MCL患者,随访9个月后,客观缓解率ORR达84%,完全缓解率CR则达到59%。

突破性疗法认证带来的最大优势在于,研发团队可以与FDA更紧密地沟通,有更直接的沟通渠道,在讨论如何注册申请等各个方面的环节,都会更加快速与便捷。

为了推进未来在全球的商业化,研发团队的重头还在于推动两项头对头试验,以最优产品作为主要的竞争优势。同时,泽布替尼也会继续探索一些依布替尼尚未开发的独特适应症,比如滤泡淋巴瘤与弥漫大B性淋巴瘤。在滤泡性淋巴瘤中,泽布替尼也已经表现出更好的效果。

在对BTK抑制剂开发整个领域未来趋势的判断中,研发团队认定联合治疗是非常关键的突破方向。比如目前领域中最火的是BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂,这个联合方案已经在CLL、MCL上展示出非常不错的效果,尤其是CLL治疗中,骨髓微小疾病残留(MRD)清除率很高。业界已有探讨CLL患者能否用药到一定程度后即停药。这可以说是关乎“治愈”的积极信号。

在联合治疗方向上研发团队也有不少布局。泽布替尼已展开的联合治疗临床研究包括与PD-1单抗替雷利珠单抗,以及联合CD20单抗obinutuzumab、美罗华的研究。除此以外,研发团队还计划启动泽布替尼与瑞复美的联合研究,凭借公司的内部产品管线不断拓展,在未来陆续进入临床的其他产品中,也存在很多联合用药的机会。

在选择联合的方案时,研发团队开展了很多临床前的转化医学研究,在建立的不同模型当中探索不同药物联合的效果,作为临床开展联合用药的一个指导。

2017年的ASH上,研发团队已经公布了泽布替尼+obinutuzumab在复发难治滤泡淋巴瘤中的初步临床结果,取得76%的ORR和38%的CR。obinutuzumab单药此前公布的数据,这两项分别为50%和18%。

以更专一的靶点结合、更深抑制的优势切入的泽布替尼,除了在BTK抑制剂领域的竞争中建立更高的疗效壁垒之外,仍在逐步探索,进一步寻求革命性的突破。

三、泽布替尼研发目标分析

研制跟随性药物设定的产品目标须在安全有效上优胜于首创药物。分析当时在研的项目,研发者将提高口服吸收性和选择性作为目标,是针对依鲁替尼的不足,即口服生物利用度低(F<10%),剂量偏大,治疗窗口窄,而且对野生型表皮生长因子受体(EGFR)呈现抑制,引起皮疹和腹泻等不良反应。所以提高口服吸收性和选择性,可降低用药剂量,扩大治疗窗口,减少不良反应。目标物的化学结构特征为不可逆结合,以期药物作用的持久性和减低用药频度。

四、BTK抑制剂活性评价方法选择

1、生化测定化合物对BTLK抑制活性

BMG PHERAstar F仪器测定时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号强度,计算化合物的IC50,数值越小活性越高。

2、生化测定对ITK/TEC/JAK3/EGFR/HER2的作用

TR-FRET方法测计算化合物的IC50,数值越大化合物脱靶作用越小。

3、生化测定对细胞中BTK的抑制活性

用基于均相时间分辨荧光法(HTRF)定量测定受试物对高表BTK的Ramos细胞中BTK Ty-223的磷酸化作用。用兼容性HTRF读出在两个波长(665、620 nm)下的荧光发射强度,根据对这两个信号强度的抑制比计算化合物对细胞抑制的活性强度。

4、脱靶性评价

Rec-1和OCLLY10细胞的活力、EGFR pY1068的细胞活性、Jurkat细胞的ITK pPLCyl活性和对高表达HEK293细胞的抑制活性测定都是为了评价化合物在细胞水平上的选择性作用,数值越大脱靶作用越小。

五、泽布替尼化学结构构建策略分析

(一)先导物的骨架演化

1、母核氨基咪唑的结构变换

作为跟随性药物,研制者的理念也是以竞争激酶ATP结合腔为作用模式,抑制剂模拟ATP腺嘌呤环,并变换杂环的结构骨架,还借鉴依鲁替尼和阿卡替尼都在嘌呤的7位有疏水性芳环的结构特征,设计了氨基咪唑酰胺类型的化合物,酰氨是为了形成分子内氢键,用假杂环模拟平面性稠合的嘧啶环。在适宜的位置连接迈克尔加成基团,以实现不可逆抑制。在一系列化合物中发现化合物3具有活性,R和S异构体对BTK的抑制活性IC50值分别为0.21和0.80 nmol/L,抑制BTK Tyr-223细胞活性IC50值分别为1.0和3.8 mmol/L,然而对EGFR的抑制活性也很高,选择性差意味着有脱靶作用。共晶结构显示3(无N-丙烯酰基)的结合模式与依鲁替尼的结合模式相似。

进而将氨基与吡唑环并合设计了吡唑并苯并咪唑为骨架的化合物如4~6,没有丙烯酰基的化合物4活性不高,处于7-位的丙烯酰胺取代(5)活性也很弱,而8位的活性(6)显著提高。将6的苯环部分饱和为7和8,进一步提高了活性,将迈克尔基团自8位移至7位的化合物9提高了细胞活性,但扩环成䓬环的10和11活性未见提高。

2、降低母核的刚性

化合物4~11的母核为三环稠合,刚性较强不利于药代性质,为此将苯环或氮杂环由并合改为单键连出,合成的代表性化结果表明,双环母核体系只要有丙烯酰胺的"弹头”仍然保持活性,但连接的位置很重要,例如13和15的抑酶活性显著高于化合物12和14,这是因为与Cys481的位置合适的缘故。若将Cys481突变成Ser481则活性降低,说明迈克尔加合基团与巯基结合对活性的重要性。化合物13对EGFR活性很低,较少脱靶作用,但它抑制细胞的活性不如化合物15,不过化合物15的药代性质有缺陷,小鼠一次剂量10 mg/kg,4h后脾细胞的占有率只有56%,所以仍然有待优化新的母核。

3、吡唑并哌啶的母核

由于变换母核合成的吡唑并吡啶的化合物活性很低,推测与骨架的过于刚性有关,遂变换母核为吡唑并哌啶,部分饱和化降

低了分子的平面性,或许有利于结合。化合物16的一对对映体(16a和16b,拆分了但未确定绝对构型)对BTK酶和细胞活性相近,选择性也比较高。而将迈克尔基团移至对位,活性显著下降。然而连接在邻位的化合物18a和18b的活性差别很大,活性相差300多倍,提示处于邻位的迈克尔基团与Cys481结合的立体选择性非常高。化合物18a的细胞活性和选择性都非常高,而N-甲基化的化合物19的活性陡然下降,提示这个位置的空间配置是非常严格的。这几个高活性的化合物的大鼠药代动力学表明口服生利用度很低(例如化合物18a的F值只有1.7%),因而不值

得深入研究。不过以吡唑并哌啶为母核的骨架,连接的苯环邻位有迈克尔侧链的结构是个优化的配置。

(二)其他化学结构部位的优化

1、末端苯氧基的变换

下一步是固定化合物18a的下半部分,变换二苯醚部分,将末端的苯基用较亲水性的四氢呋喃(20)或环丙甲基(21)替换,抑酶活性基本不变,化合物20对细胞的活性减弱,可能是过膜性减弱所致。对EGFR的抑制作用也基本没变。苯氧基换作体积较小的基团如甲氧基、甲基或氯原子,活性仍在纳摩尔水平。化合物21、23和27的溶解性强于18a,对肝脏微粒体的代谢稳定性也优于18a,大鼠灌胃的生物利用度也高于18a,只是所有这些化合物对EGFR仍显示强抑制活性,提示脱靶,预示会有不良反应,必须继续优化。

2、携带迈克尔加成片段的结构变换

为了提高抑制BTK的选择性抑制、降低对EGFR的作用和提高化合物的生物利用度,下一步仍以化合物18a为起点,变换分子中的另一端,即连接丙烯酰胺的苯环为不同的脂肪环或链状结构。并将手性目标物拆分成光活体,测定必要的活性数据。结果显示化合物29、30和31的活性与化合物18a相当,而化合物32和33的活性显著降低,提示环丙基和偕二甲基的位阻效应妨碍了发生共价结合反应。化合物29、30和31的消旋体对BTK都表现出高抑制活性,拆分成光学异构体,分别测定对BTK、 EGFR和细胞活性,提示化合物29a的活性和选择性略优于化合物30a和31a,需要作进一步比较。

3、优质化合物的药代性质比较

化合物29a、30a和31a显示为高活性化合物,用大鼠静脉注射和灌胃比较药代性质,结果表明化合物29a的半衰期、清除率、血药浓度达峰时间、血药浓度峰值、AUC和口服生物利用度都优于化合物30a和31a,从而提名化合物29a为候选化合物。

(三)候选药物提名

为了确定化合物29a为候选化合物进入开发阶段,进行了该化合物的血浆蛋白结合试验,人、犬和啮齿类动物的肝微粒体清除试验,对重要的细胞色素P450的抑制/诱导作用试验以及对小鼠移植性OCI-LY10 DLBCL等抗肿瘤的体内试验,还与依鲁替尼对15种激酶的抑制作用进行比较,结果表明化合物29a对多种酶系的作用优于(或不劣于)伊鲁替尼。故将化合物29a提名为候选药物,进行临床前和临床开发通用名命名为泽布替尼(zanubrutinb)。

六、泽布替尼与BTK结合模式分析

泽布替尼与BTK共晶结构显示,分子定位于ATP结合腔内,酰氨基与铰链的Glu475和Met477形成氢键网络,哌啶的氮原子也与Met477发生氢键结合,吡唑的氮原子经水分子(氢键)介导与Lys430的侧链氨基形成氢键,二苯醚的末端苯环与Phe540发生T型π-π相互作用,迈克尔基团与Cys481巯基的距离2.9Å,处于发生共价结合的范围。此外,酰氨基与哌啶氮的分子内氢键也验证了最初模拟嘧啶酮结构的设想。

七、泽布替尼作用机制分析

泽布替尼是BTK的小分子抑制剂。泽布替尼在BTK活性位点与半胱氨酸残基形成共价键,导致BTK活性被抑制,从而减少恶性B淋巴细胞增殖,抑制肿瘤生长。

八、泽布替尼药理作用分析

泽布替尼经过分子结构的优化,能够对BTK靶点形成完全、持久的精准抑制。在一系列临床试验中,泽布替尼在MCL、CLL等多种B细胞淋巴瘤中显示了良好的疗效与安全性。

九、泽布替尼上市

2014年开始,开展包括中国在内的泽布替尼全球临床试验,证明其是套细胞淋巴瘤和慢性淋巴性白血病/小淋巴细胞瘤的有效治疗药物,于2019年11月15日获美国FDA批准上市,成为继依鲁替尼和阿卡替尼之后FDA批准的全球第三个BTK抑制剂。2020年6月4日,我国药监局通过优先审评审批程序附条件批准泽布替尼胶囊(商品名:百悦泽)上市。

十、泽布替尼的化学名称、分子式、分子量

1、化学名称:(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶基)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

2、分子式:C27H29N5O3

3、分子量:471.55

十一、泽布替尼适应症

1、既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者。

2、既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。

十二、泽布替尼用法用量

对于MCL和CLL/SLL患者的推荐用药剂量均为每次两粒80mg胶囊,口服,每日两次。

十三、泽布替尼的包装规格

每盒装64粒胶囊,每粒胶囊含泽布替尼80mg。

十四、关于跟随创新的探讨

跟随创新是指在已有成熟技术的基础之上,沿着已经明确的技术道路进行技术创新,如在原有技术之上将技术更加完善,开发出新的功能等。

在同一创新竞争中,企业的创新行为通常可以分为三类,即领先创新、跟随创新以及放弃创新。创新竞争下新的市场状态只与前两种企业有关,而放弃创新则意味着与新的市场机会无缘。

对于领先创新的企业来说,开创一个新市场具有许多不确定因素,其创新实现的最大风险主要来自于用户的消费冲突,即创新产品能否得到用户承认而逐步形成新的市场,使开拓者投入创新的高额成本得到市场的补偿和回报。对于跟随创新的企业来说,一旦发现领先创新企业通过创新开拓出的新市场具有广阔的前景,其跟随进入这个新市场的风险相对来说就要小得多。

任何一项创新产品的变化和发展总是一个逐渐完善的过程,其生产过程也会逐步达到规范化,使外界模仿变得越来越容易。大量事实证明,创新模仿是难以避免的,对于模仿者来说,谁模仿得越好、越快,谁的受益就越大。因此,就一般企业而言,早期跟随策略可能是最优的,因为其进入新市场的决策有效性取决于怎样尽快地克服由消费者和创新领先者决定的双重进入障碍,成功性大的产品往往要花费较多的开发时间,跟随者产品进入市场越晚,市场中的创新产品就会被改进得越成熟,其可能的市场剩余份额也就越小,而要获得成功所需的企业R&D技术水平和市场销售技术水平必然会更高。由此可知,能否尽可能早地辨别出领先创新者开辟的新市场的开发潜力,并能够迅速配置创新产品所需的关键资源,成功地实施创新,是跟随创新能否获取较大效益的关键。

采用跟随创新战略时仅仅停留在模仿的水平上是不够的,因为创新产品一旦在市场上被普遍模仿,那么就意味着模仿的收益将趋于零。跟随创新战略要求跟随进入者既要模仿领先创新者初期创新的技术和产品,更重要的是还要在学习和模仿的基础上积累其关键资源,不断进行扩展创新,以增强创新产品的适应性,减少消费冲突,这同时也会增加后续其它企业模仿的难度,可以有效地获取创新产品细分市场的较大份额。

有关实证研究表明,跟随创新战略能否给企业带来创新实现效益,通常与跟随者是否采取早期跟随策略并不断进行扩展创新有直接的关系。而能否给一般跟随创新者带来较长期的创新效益,即普遍的有效性,则往往与跟随进入的新市场所属的产业发展状态以及创新产品所属的生命周期有关。相对而言,在创新产品的成长初期跟进就比在其成熟后期跟进要有利得多。因此,在进行跟随创新战略决策时,选择新型的处于发展初期的细分市场的领先创新产品作为跟随目标,是保证跟随创新战略长期有效的重要保障。

能有效地识别或预测有市场前景的创新产品且能迅速地实施跟随创新取得市场丰厚的回报,并非易事。它需要采取跟随创新战略的企业必须具备较强的需求预测能力,相关领域创新信息的收集、处理、利用的能力,产品的仿创能力、创新活动的组织和实施能力。其核心的能力体现为创新超越能力。

(一)建立跟随创新战略的能力结构

要顺利实施跟随创新战略,跟随者首先要建立起能促进跟随创新战略有效运行的核心能力结构,即以创新超越能力为核心的企业能力结构,其主体层次分为

市场跟进能力(包括信息利用能力、需求识别能力、产品仿创能力)和产品创新能力(包括知识学习能力、知识创新能力、企业组织能力)两个方面。

一般来说,创新超越能力强,意味着跟随创新企业具有快速的技术搜寻与积累能力以及扩展创新能力,在与领先创新企业开展市场竞争时,有可能获得较为稳定的细分市场份额。企业的市场跟进能力与产品创新能力是相辅相成的两种能力,跟进能力是创新能力发挥的基础条件,而创新能力是跟进能力的有效提升,两种能力的协调和匹配是顺利实施创新超越的前提,若跟进能力强而创新能力弱,则跟随创新企业会始终落后于领先创新企业,在领先企业具有产品信誉优先和获取最大超额利润优先的竞争优势状态下,跟随创新企业难以获得稳定而有利可图的市场份额。而跟进能力弱则无论创新能力有多大潜力都会极大地制约企业创新能力的发挥,难以实现创新超越.

(二)培育关键业务流程的关键资源

一旦企业具备了较强的创新超越能力,其分享新市场稳定的细分市场份额就成为可能,而企业创新成功的市场实现,还有赖于企业创新能力与企业关键业务流程的结合以及企业关键业务流程中的关键资源的长期培育。这里包含了两层含义,其一,跟随创新所需的核心能力必须与适宜的产品形式相结合,才能相得益彰,产生有异于领先创新企业产品的特色;而企业产出品的性质和特征通常是由企业的关键业务流程确定下来的,跟随创新的核心能力必须与企业关键业务流程发生联系。其二,企业的竞争优势通常产生于企业的关键资源,即那些在市场竞争中有别于竞争对手的、具有特色的企业资源,一定产品的关键业务流程所配置的企业关键资源,往往决定了该产品的市场竞争力;作为具有特定内涵的跟随创新核心能力,具有明确的市场竞争取向和市场时效,其只能来源于企业内部各种优势资源的整合,若无丰富的企业关键资源,尤其是产品关键业务流程中的关键资源,则在稍纵即逝的市场机遇面前,企业跟随创新的核心能力就难以迅速形成。因此,平时注意培育企业产品的关键业务流程中的关键资源,是立足于现在着眼于未来市场竞争的一项必不可少的基本任务。

十五、关于跟随性创新药物研发的探讨

由于药品的特殊属性,决定了药物研发的特殊性,跟随性创新药物研发也不例外。虽然省去了靶标(概念)验证的基础研究过程,但一个优秀的跟随性创新药物不能简单地跟随,必须在安全性和有效性方面优于首创药物及其他在先研发药物和临床标准治疗药物。因此,跟随性创新药物的研发应当遵循以下原则:

1、以患者为中心,满足临床需求

在进行充分的临床治疗学调研的基础上,针对未被满足的临床用药需求,确定跟随性创新药物研发的目标适应症。

2、把握现状和发展趋势

应当准确把握跟随性创新药物领域相关技术和产品、注册审评审批标准和理念、相关研究的指导原则、临床需求、临床诊疗指南和专家共识的现状及发展趋势,应在充分了解在先技术和产品的基础上,前瞻性和超越性地进行跟随性创新药物研发,绝不能满足于在先技术和产品的水平。

3、源于首创,优于首创,青出于蓝而胜于蓝

密切关注相关领域的进展和研发及应用信息,充分分析首创药物及其他同类药物的优势和不足,研制安全性和有效性优于首创及其他同类药物和临床标准治疗药物的跟随性创新药物。

4、明确目标和策略

针对首创药物及其他同类药物和临床标准治疗药物存在的不足之处,明确目标,找准定位,选择最佳路径,研发跟随性创新药物。

5、形成自主知识产权

跟随性创新的宗旨是超越创新,因此,必须对创新过程中形成的一切与项目相关、相近、相似的技术、标准、商标、著作权等知识产权进行保护。

在专利保护方面,基础是化合物专利,其核心是骨架;然后是方法专利、用途专利等。

6、科学合理构建化学结构

化学结构是反映物质分子内部各元素原子的秩序,即原子的联结方式和顺序的范畴,是认识和掌握物质化学性质和化学反应规律的基础。

药物的化学结构涉及其药效、药代、安全性和生物药剂学等诸多性质,是决定其能否成药的核心关键。一个设计优良的药物分子,是理化性质、生物学性质、活性、毒性、ATME性质等综合平衡的体现,而其关键是母核。

因此,跟随性创新药物化学结构构建的首要任务是母核的构建。通过对靶标结合位点以及参比化合物化学结构的充分分析,掌握配体与受体结合的模式、特征和规律,采用骨架跃迁、生物电子等排等方法,构建结构新颖的化合物,为实现跟随性创新药物研发目标奠定坚实的基础。

 

 

参考资料

1、U.S. FDA Grants BeiGene’s BRUKINSA™ (zanubrutinib) Accelerated Approval to Treat Adult Patients with Mantle Cell Lymphoma Who Received at Least One Prior Therapy.百济神州官网.2019-11-14 [引用日期2019-12-04]

2、中国原研新药出海“零的突破” 百济神州抗癌药在美获批.新京报 [引用日期2019-11-15]

3、HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use BRUKINSA safely and effectively. See full prescribing information for BRUKINSA..FDA [引用日期2020-08-10]

4、Ibrutinib as Initial Therapy for Patientswith Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2015; 373:2425-2437

5、Discovery of Zanubrutinib (BGB-3111), a Novel, Potent, and Selective Covalent Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase. J. Med. Chem. 2019, 62, 17, 7923-7940

6、Trotman J, et al. EHA 2019 abstract PF481

7、跟随创新,MBA智库 [引用日期2020-06-25]

8、郭宗儒,我国创制的抗肿瘤药物泽布替尼,药学学报,2020,55(8):1978~1982


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